小儿急性髓样白血病(4)
AML1也是形成发育完整的造血系统所必需的，AML1基因剔除的纯合子小鼠由于缺乏胎肝和脑出血而死于胚胎期，AML1还可通过激活并刺激细胞周期素 D2表达，缩短细胞周期G1期，加速进入S期，从而促进造血干/祖细胞的成熟与分化。ETO编码一个与哺乳动物同源的果蝇Nervy蛋白。ETO蛋白能直接与核受体辅助抑制因子N-CoR及Sin3A相互作用并招募一个活跃的组蛋白去乙酰化酶（HDAC，histone deacetylase），形成一个核辅助抑制复合物。在该复合物中，ETO蛋白行使连接蛋白的功能。融合基因产物包含AML1 DNA结合域，而激活域则被ETO取代。AML1-ETO结合至AML1靶序列后，通过AML1-ETO/NcoR/Sin3A/HDAC复合物抑制 AML1介导的转录激活，呈现显性负调节作用。同时AML1/ETO还获得新的功能，能够激活抗凋亡基因BC12的表达，抑制细胞的凋亡。
除经典易位外，一些累及8q22及21q22的变异型易位也已被发现。简单变异易位如累及21q22的伙伴染色体有 2q21，3p14，5q13，13q14，17q22。累及22q22的伙伴染色体有 3q22，11q13，16q24，20p13，22q13，19q13等。同时累及8,21以及其他染色体异常，称为复合变异易位，至今已发现28余种，临床上尚无区别于典型t（8;21）的特征性表现。
B.t（15;17）（q22;q21）与PML-RARA：由Rowley 1977年首次鉴定，可见于70%的APL患者，分子检测显示100%APL具有t（15;17），由于它从未见于其他白细胞亚型和肿瘤，因此成为APL高度特异性细胞遗传学标志。
a.临床特征：临床上有多颗粒型和细颗粒型两种类型，以多颗粒型常见，约占80%的病例，表现为颗粒粗大，遮蔽于核上。20%的APL为细颗粒型，光镜难以鉴别，通过电镜及细胞化学染色可确定。
年轻患者，就诊时常有DIC表现，外周血常有三系减少，骨髓以异常早幼粒细胞为主，髓系过氧化物酶强阳性，免疫表型特征：可表达CD13，CD33;HLA-DR，CD2可在细颗粒APL中有表达。本组患者总的疗效好，生存期长。
b.基因特征：位于15q21上的RARα基因与位于17q21上的PML基因发生融合，形成两个融合转录本，即PML/RARα和RARα/PML。 PML/RARα可见于100%APL患者中，而PML/RARα只有70%的病例可检测到。依据PML基因断裂点的不同可产生3种不同形式的融合转录本。
部分资料表明，短型与儿童APL有关，表现为高白细胞、细颗粒，预后差。具有长型或短型APL患者维A酸治疗有效；而具有变异型对维A酸敏感性差。
t（15;17）
部分资料表明，短型与儿童APL有关，表现为高白细胞、细颗粒，预后差。具有长型或短型APL患者维A酸治疗有效；而具有变异型对维A酸敏感性差。
t（15;17）变异易位包括简单变异易位和复杂变异易位，简单变异易位通常只累及RARα基因。下列3种已明确分子特征的易位。
PML具有肿瘤抑制功能，RARA具有分化启动与生长抑制活性，是正常造血所必需的。RARA转录调节作用是通过与视黄醛受体（retinoid X recepor，RXR）结合形成异二聚体，然后结合至许多基因启动子中的维A酸反应元件（Retinoic acid response elements，RAREs）而调控这些基因的表达。当RARA不与配体结合时，则与N-CoR/mSin3A/HDAC结合形成核辅助抑制复合物，呈现转录抑制。当RARA与配体结合后，则脱离核辅助抑制复合物，转而与具有乙酰基转移酶作用的大分子结合，使组蛋白乙酰化，导致染色质结构改变，转录激活。
PML/RARA可与PML或其他维A酸结合蛋白结合，以显性负性作用方式抑制野型PML及RARA的功能。PML/RARA与 PML结合使PML脱离正常生理定位，失去抑制细胞生长的功能。PML/RARA与RAREs结合，可竞争性抑制RARA与RAREs的结合，不能启动靶基因的转录；PML/RARA与N-CoR/mSin3A/HDAC转录抑制复合物高亲和力结合，生理水平的全反式维A酸（all- transretinoic acid，ATRA）难以使其解离，使靶基因处于转录关闭状态，髓系分化阻滞。ATRA的治疗原理在于一方面可使PML/RARA降解；另一方面使PML /RARA脱离转录抑制复合物，并启动靶基因的转录，诱导细胞分化。
复杂变异易位至今已发现23种之多，尽管累及除15,17以外的一个或多个染色体，但分子检测都能发现PML/RARα融合基因。且这些病例皆能获得与典型易位相似的维A酸治疗疗效，从而表明，维A酸的疗效与PML/RARα融合转录本密切相关。
C.16q异常与CBFB：1983年Arthur和Bloomfild首次描述5例AML患者（AML-M2 3例，AML-M4 2例）骨髓中伴有过量的嗜酸细胞，且这5例患者染色体核型皆有16q-。Le Bea报道18例AML-M4患者伴有嗜酸细胞增高，15例为inv（16）（p13q22），3例为t（16;16）（p13;q22）。这种嗜酸细胞异常与特征性染色体改变的关系在第4届国际白血病染色体专题讨论会上被确定。最近的WHO髓系恶性肿瘤的分类系统中将伴有16q22异常的AML患者作为独立的亚型存在。它有3种类型，按出现频率依次为：inv（16）（p13q22）；del（16）（q22）；t（16;16）（p13;q22），三者具有相同的断裂位点和临床特征。
