小儿急性髓样白血病(3)
4.病毒癌基因的致癌机理
诱发动物和成人T细胞白血病的病毒几乎都是C型反转录病毒，感染宿主细胞后，以病毒的RNA为模板在反转录酶和DNA多聚酶作用下合成了双链前病毒 DNA，并进一步整合进宿主细胞的DNA中。病毒癌基因整合进宿主细胞后可以被激活表达而诱导细胞恶性转化，也可以受宿主细胞的遗传调控处于静止期，当在射线或化学物质等作用下激活时可诱发肿瘤。新近提出的病毒基因产物的反式调节作用从另一方面解释了HTLV-1型病毒的致癌作用。即这类病毒某些基因能编码一种特殊的蛋白因子，该因子不仅能增加病毒的复制而且可选择性启动宿主细胞的一定基因，例如诱导白介素2（IL-2）及其受体合成增加，进而促使T细胞恶变。
5.关于细胞凋亡
凋亡（apoptosis）是一种基因指导下的细胞主动性自我消亡过程，它是正常胚胎发生过程和成人组织器官发育中细胞清除的正常途径，当凋亡通路受到抑制或阻断就可使细胞永生化而恶变。凋亡涉及一系列的基因调控，促进凋亡的基因有Fas，Bax，ICE，P53等，抑制凋亡的基因包括Bcl- 2，Bcl-XL等。凋亡理论的提出不仅为白血病病因学和发病机制研究开辟了新领域，而且为白血病的治疗和耐药性研究提供了新思路。现知许多治疗白血病的药物如阿霉素、顺铂、依托泊苷、放线菌素D、氨甲蝶呤、阿糖胞苷等都能诱导白血病细胞发生凋亡。曾有研究高三尖杉酯硷诱导HL-60白血病细胞的凋亡作用，发现该药主要是通过激活Fas蛋白，下调Bel-2蛋白，从而启动凋亡程序的。许多耐药性研究指出，白血病细胞对诱导凋亡药物的敏感性与细胞内 Bcl-2基因的表达水平有关，Bcl-2表达水平越高则敏感性越差，因此检测白血病细胞Bcl-2表达水平可衡量化疗敏感性和估测预后。
6.MICM分型
近年来对白血病的分子特征研究有很多进展，尤其是分析染色体易位后所形成的嵌合基因，可以较容易地检出染色体分析未能发现的少数细胞群的变化，国内外学者开始提出对白血病进行MICM（MIC加分子生物学）的建议。最近，Lo Coco F总结白血病的形态学、免疫表型、细胞遗传学及基因类型的关系。
7.髓系恶性肿瘤的细胞遗传学特征及临床意义
依据WHO分型，髓系恶性肿瘤包括了急性髓系白血病（AML）、慢性骨髓增殖性疾病（MPD）、骨髓增生异常综合征（MDS）在内的一系列累及骨髓髓系细胞的恶性疾病。由于髓系恶性肿瘤的细胞遗传学特征在疾病的诊断与预后评估方面的应用价值远远大于免疫分型及形态学分类，因此，目前的分型中已将某些特殊类型的疾病根据遗传学特征单独分离出来成为一个独立的亚型。下述着重介绍髓系恶性肿瘤中具有特征性染色体异常的临床、分子及预后特征。
（1）原发性急性髓系白血病的细胞遗传学特征及临床意义：55%～78%成人AML患者及79%～85%的儿童AML伴有染色体异常。55%的AML病例只以单独异常出现，其余伴有附加异常。采用高分辨技术，核型异常发现率高达90%以上。与ALL染色体改变不同的是AML的染色体异常以结构畸变为主，高达39种之多，数量畸变较之淋巴系统血液病无论从种类上，还是从临床意义上都相对次要。
①特异性染色体结构重排
A.t（8;21）（q22;q22）与AML1-ET0
a.临床特征：t（8;21）（q22;q22）是AML中最常见的特征性染色体异常之一，由Rowley于1973年首次鉴定。约18%的 AML，30%～40%的AML-M2患者可检出此异常。在t（8;21）（q22;q22）异常中，M2占92%，M4 7%，个别为M1型。75%的患者可同时伴有额外染色体的异常，其中以缺失性染色体为最多见（73%），-X见于半数的女性患者，-Y见于61%男性。 9q-为11%，7q-10%， 87.5%，少见 4。形态学以粒系成熟分化及核浆发育不平衡为显着特征，可见Auer小体。1/3病例伴有嗜酸粒细胞增多。细胞化学特征显示过氧化物酶强阳性、中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）减低、PAS染色在中性粒细胞凹陷区呈簇状分布。免疫表型特征，CD34，HLA-DR，CD13，CD33，CD57表达阳性。成人患者年龄偏低，多见于20～30岁。治疗完全缓解率高，生存期长，预后良好。儿童患者疗效差，预后不良。
b.基因特征：易位导致位于 21q22上的AML1基因与8q22上的ETO融合形成AML1-ETO融合基因。AML1基因又称之为（CBFA2或PEB2αB，RUNX1），基因产物可以识别多种靶基因启动子中的特异序列并与之结合，通过激活或抑制靶基因的转录而行使其调节作用。这些靶基因包括白细胞介素-3（IL- 3，Interleukin-3），粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF，Granulocyte-macrophage stimulating factor），CSF-1受体，髓系过氧化物酶，中性粒细胞特异性酯酶等基因，与造血分化密不可分。AML1介导的转录激活机制是通过P300和CBP 与其直接结合而实现的。这些辅助激活因子具有内在的组蛋白乙酰基转移酶（HAT）的活性，能够直接结合至另一个组蛋白乙酰基转移酶P/CAF上，这些 HAT共同使染色质相关的组蛋白赖氨酸残基乙酰化，这样带负电荷的组蛋白之间及组蛋白与DNA之间的结构疏散，改变了染色质的结构并导致转录激活。
