小儿急性髓样白血病(2)
2.环境因素
（1）电离辐射：迄今为止，虽有大量有关环境因素与白血病发病相关性的研究，但确定的相关因素只有电离辐射。20世纪50年代有报道认为在孕妇子宫接受X线照射会增加儿童患白血病的危险，但现在对此观点尚存争议。
目前也有研究认为双亲在怀孕前低水平的射线接触会增加婴儿白血病的危险。对日本广岛、长崎原子弹爆炸地区生存者的研究发现，原子弹爆炸5～15年后白血病的发病率增加，白血病的发生危险性与接受的放射剂量有关。而对三里岛和切尔诺贝利核事故的随访研究尚未发现与儿童白血病发病的相关性。电磁场与白血病发病的相关性早在20世纪70年代已有报告。而此后的大系列研究未证实低强度电磁场与儿童白血病及其他儿童肿瘤发病有关的假设。近年来自美国、加拿大及英国的研究结果认为暴露于高强度磁场（>0.4μT）下可能增加急性白血病的患病危险，而低强度磁场对机体的影响甚微。
（2）化学剂：多中心的研究表明母亲孕前、孕中及父亲职业接触杀虫剂、除莠剂、杀真菌剂等与儿童白血病的发病有关。母亲孕前、孕中及产后接触苯会增加ALL的发生危险；孕前1年、孕中及分娩后接触氯化物溶剂可增加儿童急性白血病的危险；最近的研究还表明家用有机溶剂与儿童急性白血病的发生有关。职业接触苯与成人急性白血病的发生密切相关。尽管儿童ALL不可能由职业接触所致，但环境中的苯浓度日益增加可能是儿童ALL的病因之一。
有研究报道居住于交通要道或加油站附近（100m以内）的儿童，发生白血病的危险性增加，此结果基于生态学研究，确切的相关性有待进一步研究证实。我国对1000余名白血病患儿研究结果显示，有46%的家庭在患儿确诊前6个月内进行过室内装修。苯导致儿童白血病的可能机制与儿童的个体易感性强、儿童毒物代谢酶，如细胞色素 p4502E1、髓过氧化物酶（MPO）、谷胱甘肽硫转移酶（GSTs）等的基因多态性以及儿童体内存在固有的基因缺陷等有关。
3.生活方式
饮食习惯与维生素的补充与成人的某些癌症发病有关。在儿童的研究主要集中于母亲孕期饮食、补充维生素与白血病发病相关性方面，结果无阳性发现。婴儿白血病近80%伴有发生于11q23染色体上的遗传学异常，形成MLL融合基因。
11q23也常见于应用拓扑异构酶Ⅱ抑制剂所致的继发性白血病（AML）。因此Ross等学者推测婴儿白血病可能与暴露于自然状态下的拓扑异构酶抑制剂（包括咖啡因、变种的水果和蔬菜）有关，并进行了多中心的研究，结果未发现拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类食物与各种类型ALL发病的相关性。但拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类食物补充量增加与AML的发病具有明显的相关性。
最近的体内研究证明，食物中天然存在的生物类黄酮与食品添加成分一样可引起在MLL 基因断裂点区域的位点特异的DNA切割。这些结果提示母亲摄入生物类黄酮可诱发MLL基因断裂并可能在子宫内导致染色体易位，从而导致婴儿白血病的发生。吸烟、饮酒，接触杀虫剂可增加与MLL基因改变相关的急性白血病的发病危险。
二、发病机制
1.细胞癌基因与病毒癌基因
病毒、电离辐射、化学物质等如何导致白血病，机理并未完全清楚。细胞的增殖、分化和衰老死亡都是由基因决定的，显然细胞的恶性转化也必然与基因的某种改变相关联。现知动物和人类细胞以及某些种类的病毒株中都存在能诱导正常细胞恶性转化，并使其获得新生物特性的肿瘤基因，前者称为细胞癌基因（cell oncogene）或原癌基因，后者称为病毒癌基因（virus oncogene）。细胞癌基因原是正常基因的成员，他们在细胞增殖、分化、衰老死亡进程的一定时期起作用，并受内在机制的调节和节制，当这些基因异常激活转为肿瘤基因时，就具有了致癌活性。研究表明病毒癌基因并非是病毒本身固有的，而是在反复感染宿主过程中由宿主细胞的DNA片段通过重组插入到病毒基因组中的。
2.癌基因的激活
细胞癌基因异常激活转化为癌基因，是通过基因DNA结构的改变和调控失调获得的。这些包括
（1）点突变：基因DNA链上一个至数个核苷酸序列发生改变是为点突变，例如癌基因ras就是由细胞癌基因ras突变而来。
（2）染色体重排：由于染色体易位、倒位、缺失等改变导致基因或其调控区DNA结构和序列改变是癌基因激活的常见方式。典型的例子是Ph染色体的形成，它是t（9;22）（q34;q11）易位形成，即9号染色体上细胞癌基因c-ABL易位到22号染色体上断裂处并形成BCR/ABL融合基因而激活。
（3）基因扩增：这些基因可复制成多套拷贝，其中部分拷贝脱离染色体形成双微粒体，部分可再次整合进染色体，因此蛋白产物增加，并可能使细胞恶性转化。
3.关于抑癌基因
近年研究发现人体细胞内存在着能够抑制肿瘤形成的基因，称为抑癌基因（tumor suppressor gene），迄今报告的人类抑癌基因有RB，P53，P16，WTI等近十种。由于基因的突变、缺失可致抑癌基因的异常失活，结果往往使细胞癌基因过度表达而发生细胞转化。我们曾用PCR-SSCP（single stranded conformational polymorphism）分析和DNA印迹杂交法检测了31例儿童急性淋巴细胞白血病患儿的P16抑癌基因缺失及点突变情况，结果发现P16基因缺失率（包括点突变）为25.8%，其中纯合子缺失：B-ALL为16%，T-ALL为33%，点突变则两型中各1例。说明由于基因缺失及点突变导致P16基因灭活，在急性淋巴细胞白血病中有较高的发生率，提示与疾病的发生、发展以及预后都有密切关系。
