围产期缺氧致脑病(5)

　　三、再灌注后脑损伤

　　新生儿窒息导致脑损伤的高峰不是出现在缺血的当时，而是发生在恢复血流供应或侧支循环建立，即再灌注之后，机体继发一系列的代谢连锁反应，进一步加重脑损伤。

　　（一）兴奋性氨基酸及其毒性

　　兴奋性氨基酸（EAA）是指能引起突触后膜去极化氨基酸的总称。谷氨酸是中枢神经系统中最丰富的氨基酸，储存于神经末梢的谷氨酸囊泡中，谷氨酸作为神经递质需通过细胞上的受体发挥作用。谷氨酸受体根据其对N-甲基-D-门冬氨酸盐（NMDA）的反应不同分为NMDA和非NMDA受体两类。谷氨酸从神经末梢释放后，作用于上述特异性膜受体，经细胞内第二信使传导信息。

　　缺氧缺血时，脑内兴奋性氨基酸增加，大量谷氨酸积聚在囊泡内，持续作用于受体，引起对受体的滥刺激，最终导致神经损伤，使神经元退化。谷氨酸大量增加，过度刺激非 NMDA受体，造成Na＋内流，Ca2＋被动进入细胞，引起脑细胞水肿。NMDA被过度刺激，受体通过开放时间延长引起Ca2＋内流，Mg2＋排出通道外，引起一系列生化反应过程，最终导致细胞损伤。未发育成熟的脑组织，对NMDA受体过度激活的毒性影响非常敏感，病理改变主要在突触后结构、树突和胞体的破坏，出现细胞肿胀、空泡样变、线粒体肿胀、核染色质呈块状。给予兴奋性氨基酸拮抗剂后，其神经毒性得到不同程度的抑制，说明谷氨酸参与了HIE的损伤过程。

　　（二）氧自由基损伤作用

　　正常人体细胞内氧化代谢反应可产生自由基，但不断的被清除。氧自由基包括超氧阴离子、羟自由基、有机过氧基、脂过氧基等，其中超氧阴离子和羟自由基对机体的危害最大。羟自由基的产生需要氧和铁。当缺氧缺血后，氧还原生成超氧阴离子，并溢出线粒体。脑组织由于ATP减少，致使氧自由基清除酶，如超氧化物岐化酶（SOD）等合成障碍，活性降低，不能及时清除产生的大量氧自由基，其对机体产生破坏作用，使核酸主链断裂，透明质酸解聚，脂肪发生过氧化等。生物膜中的多价不饱合脂肪酸最易受到氧自由基攻击，不断产生对细胞有毒的脂过氧基，脂肪过氧化酶（LPO），从而影响膜的通透性和能量代谢，造成细胞损害。

　　（三）钙离子平衡紊乱

　　正常情况下，细胞内外钙处于稳定状态。缺氧缺血时，细胞膜受损，通透性增加，ATP减少，钙泵衰竭，使细胞外的钙向细胞内转移，细胞内钙大量增加（钙离子内流现象），细胞内受Ca2＋调节的一些酶，如磷脂酶、核酸酶、蛋白酶被激活。磷脂酶被激活后，可分解细胞膜中磷脂，产生大量游离脂肪酸，尤其花生四烯酸在脱氧化酶催化下产生白三烯，其吸引白细胞和刺激溶酶体释放溶酶体酶。另外，花生四烯酸经环氧化酶催化剂作用，引起血栓素大量生成，使血管收缩加重血流障碍，使血小板聚积，引起广泛血栓形成。核酸酶被激活，催化黄嘌呤脱氢酶变成黄嘌呤氧化酶，催化次黄嘌呤变成黄嘌呤，同时产生氧自由基，直接加重细胞损伤。

　　（四）一氧化氮的毒性作用

　　一氧化氮（NO）是一种气体游离基，具有一定的生理作用，如扩张血管，防止血小板凝聚。以及迅速消除氧化酶，但与过氧化物的反应产生具有毒性的过氧化氮。缺氧缺血时，在位于脑内皮细胞和神经元的一氧化氮合成酶的作用下迅速合成NO，NO可介导谷氨酸的毒性作用，以及通过氧自由基发挥毒性作用，引起再灌注后脑损伤。

　　（五）体液因子

　　根据研究，体液因子与HIE也有关系。

　　1。β-内啡肽 是内源性阿片肽的主要成分。动物实验证实，脑缺氧缺血性损伤时，血浆及脑组织中β-内啡肽含量均增高，并发现其增高和脑水肿关系密切。当给予β-内啡肽抗血清或阿片受体阻滞剂（纳络酮）时，可减轻缺氧缺血性脑水肿，提示β-内啡肽参与缺氧缺血性脑水肿的病理过程。可能是缺氧缺血后引起脑水肿的病理"介质"之一。

　　2。加压素 是脑下垂体后叶分泌的一种激素，具有抗利尿作用。在足月儿HIE观察中，血及脑脊液均见明显增高。增高程度与病理轻重成正比。加压素增高的原因，可能是机体对脑血流灌注不足时的一种代偿反应。

　　3。血小板活化因子（PAE） 是炎性介质中较重要的一种。缺氧缺血时，脑组织中PAE明显增多，可激活血小板，中性粒细胞、血管内皮细胞等，介导各种炎性介质和细胞因子的释放，使其具有细胞毒和血管毒性作用。

　　4。其他体液因子 如心钠素、单胺类神经介质等在脑缺血缺氧后也均发生变化，并参与了缺氧缺血性脑损伤的病理过程，但其具体作用机制和相互影响的过程还有待于进一步研究。

　　四、发病机理新的进展

　　随着对HIE发病机理的深入研究，对HIE也不断的加深认识。

　　（一）细胞凋亡与HIE