小儿糖尿病肾病(3)

　　2.高血糖

　　DN的发生、发展除了与遗传有关外，高血糖也起着非常重要的作用。大量研究均显示严格控制血糖可显着降低发生DN的危险性。高血糖又是如何导致DN，这一点尚未完全阐明。但是许多研究显示，高血糖可激活肾脏许多局部内分泌激素（或细胞因子），目前的研究发现这些物质与DN的发生发展有密切关系。当然DN的发生机制还包括血液流变学异常、红细胞带氧功能障碍、山梨醇旁路亢进等因素，不过这些因素或多或少与肾脏局部内分泌激素（或细胞因子）有关。

　　（1）肾素血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）：研究发现DM大鼠肾组织中（angiotensinⅡ，ATⅡ）水平明显增高，肾组织中AT1R表达亦明显增加。而且临床及实验研究均证明应用ACE抑制剂能有效预防DN的发生与发展。

　　（2）肾脏局部生长因子：研究发现多种肾脏局部生长因子均与DN的发生、发展密切相关，如胰岛素样生长因子、血小板源生长因子及转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）等，它们可刺激肾系膜细胞增殖、系膜外基质沉积增加。其中TGF-β1研究较多，有研究显示DM大鼠肾组织中TGF-β1 表达明显增加，重要的是应用ACE抑制剂后又可明显下降。因此，认为其在DN发病中可能起着关键性作用。

　　（3）内皮素（endothelin，ET）：ET具有强烈的收缩血管作用，其中以ET1作用最强。目前已知它可刺激肾系膜细胞增殖。实验研究发现DM大鼠肾组织中 ET1及其受体表达均明显增加，而且应用ET1受体拮抗药可防治。DN。另外，体外研究显示TGF-β1可增加肾小管细胞ET1表达。

　　（4）一氧化氮（nitric oxide，NO）：NO具有强烈扩张血管作用，它是在NO合成酶（NO synthase，NOS）作用下由L-精氨酸作供体合成的。NOS有2种，结构型NOS及诱导型NOS（inducible NOS，iN-OS）。DM大鼠早期肾组织中iNOS表达及NO含量增加，认为可能与早期的肾血流量增加有关。在DM大鼠后期的肾组织，iNOS表达无明显增加，结构型NOS表达及NO含量均明显下降。有人以L-精氨酸治疗DM大鼠可预防DN的发生，而长期应用NOS抑制剂则可加速DM大鼠的肾小球病变，提示NO可防止DN的发生与发展。上述研究提示，NO可保护DM大鼠后期的肾小球病变。同时有许多研究显示肾组织NO与ATⅡ及TGF-β1之间可相互调节。