小儿狼疮肾炎(2)
二、发病机制
1.发病机制
目前有关SLE发病机制尚无一致结论，多数学者认为发病环节可能是多元性的。较为一致的结论是具有一定遗传趋向的个体，在某些触发因素作用下，发生以自身组织为靶目标的异常免疫反应。其最终免疫损伤的机制是T细胞功能紊乱，B细胞多克隆活化，自身抗体与自身组织抗原结合后发生免疫复合物性疾病，LN更具有免疫复合物性炎症的明显特征。
（1）T细胞功能紊乱：SLE患儿细胞免疫功能低下，T细胞亚群间失衡，T细胞绝对数减少，主要是T抑制细胞绝对数减少，且其程度与疾病活动性有关。T细胞对B细胞的调控功能异常，致病性B细胞克隆活性增强，自身抗体水平上升。T细胞功能紊乱可能源自细胞内信号传递异常，如细胞黏附分子异常，引起细胞间相互识别，黏合，信号传递障碍等，可能在SLE发病机制中具有重要作用。
（2）B细胞多克隆活化：动物实验研究提示B细胞多克隆活化，诱发产生过多的致病性抗DNA抗体，大量资料证明SLE患者在活动期有类似B细胞多克隆活化证据，且预示病情严重与疾病进展。
（3）免疫复合物致病：研究表明DNA-抗DNA抗体是引起肾脏损害的一对主要抗原抗体复合物（免疫复合物），除此之外Sm抗原、SSA抗原、肾小球基底膜（GBM）抗原、肾小管基底膜（TBM）抗原与相应的抗体结合形成的免疫复合物，均可能与肾组织损伤有关。且不同抗体的免疫复合物与不同类型肾损害有关；如抗RNP（核糖核蛋白）及Sm抗体阳性时，肾损害者少。但另有研究发现抗SSA、RNP及Sm抗体阳性时，多为膜性肾病；弥漫增殖性狼疮肾炎上述抗体阳性率均低或滴度低；高亲和力DNA抗体阳性及低补体血症者多为弥漫增殖性肾炎。除T、B细胞功能紊乱产生大量致病性自身抗体的直接损伤外，免疫复合物是一个重要的致病原因，其主要机制是
①循环免疫复合物：抗体与各种抗原在循环中形成免疫复合物后，经循环沉积于肾脏，由经典途径激活补体，吸引中性粒细胞，释放炎症介质，引起肾脏损害。
②原位免疫复合物：实验发现ssDNA对肾小球基底膜有亲和力，经循环ssDNA先植入肾小球，再吸引循环中的抗ssDNA抗体与之结合，在原位形成免疫复合物，激活补体，诱生炎症，这种肾炎常为膜性狼疮性肾炎。
③抗GBM、抗TBM抗体：这些抗体直接与肾组织（GBM、TBM）反应，引起肾损伤，若发现免疫荧光在GBM呈线样IgG沉积，提示狼疮肾炎因抗肾组织抗体介导而致病。
④免疫复合物清除障碍：正常人可以通过多种途径清除不断产生的免疫复合物，其中补体途径最为重要，SLE患者因C3缺乏或红细胞膜上C3b受体减少，导致巨噬细胞清除机制减弱，是免疫复合物沉积，致病的重要原因。
2.病理改变
狼疮肾炎病变既可累及肾小球，也可累及肾小管以及肾血管及间质。其病变程度、范围、类型因人而异，至今尚缺乏一种完善的病理分类形式。儿童狼疮肾炎多使用 WHO分类法及国际小儿肾脏病科研协作组（ISKDC）分类法。并用Pirani积分法作为补充，且Pirani积分法较病理分型更能反映肾病变的严重性和活动性，也能反映狼疮肾炎的治疗效果。
（1）WHO病理分型：括弧中为国际小儿肾脏病科研协作组（ISKDC）分类法。
①WHOⅠ型（ISKDC1a，1b）：本型罕见，为正常肾小球或轻微病变，极少部分患儿免疫荧光或电镜下可见肾小球有少许沉积物。
②WHOⅡ型（ISKDC2a，2b）：系膜增殖型肾小球肾炎，病变局限于系膜区，表现为程度不等的系膜细胞和基质增多，系膜区免疫沉积物阳性，仅有轻度节段性系膜增生者为2a型，系膜和系膜细胞增生为2b型。本型多表现为轻度血尿或蛋白尿，很少发生肾功能不全。
③WHOⅢ型（ISKDC3a，3b和4a）：局灶节段增殖型肾小球肾炎，部分肾小球存在急性或慢性病变，如节段性细胞增生、细胞坏死、内皮细胞增生、纤维素样坏死、白细胞浸润、透明血栓、系膜区和毛细血管壁见IgG、IgA、Clq、C3、C4、白细胞介素等沉积。约半数以上肾小球正常。临床上可表现为蛋白尿、血尿，高血压和轻度肾功能不全，亦可为肾病综合征。ISKDCAa指50%以上肾小球受累。
④WHOⅣ型（ISKDC5a，5b）：弥漫增生性肾炎、狼疮肾炎中半数以上是本型，病变广泛且严重，几乎全部肾小球受累，呈活动性毛细血管内增殖性改变，中性粒细胞渗出，纤维素样坏死；毛细血管壁显着增厚，管壁内透明血栓；坏死节段常见细胞性新月体；严重病例呈弥漫性坏死和新月体性肾炎，部分病例呈不同程度肾小球硬化。免疫荧光见所有肾小球、肾小管、包氏囊及球外毛细血管基底膜有各种免疫球蛋白，补体沉积，尤其是内皮下沉积明显，呈“满堂亮”现象。不规则大块内皮下沉积物使光镜下见毛细血管襻僵硬，毛细血管基底膜增厚呈“白金耳”现象（wire loops）。本型还存在严重的小管间质病变，显着的单核细胞浸润，坏死性血管炎。临床上本型患儿多为重症、血尿、蛋白尿、高血压、肾病综合征、肾功能不全，如不给予积极治疗，易进展为终末期肾功能衰竭。
