小儿α1-抗胰蛋白酶缺乏(2)

　　二、发病机制

　　α1-AT减少程度与肝和肺部疾患发病情况的关系尚不十分明了。从患儿的肝组织活检中可见早期出现肝细胞坏死，门脉周围有浆细胞、淋巴细胞和嗜酸细胞浸润，胆小管和结缔组织增加。晚期则有严重的纤维化和肝硬化。特征性的改变是无论临床出现肝病征象与否，肝活检用PAS染色时，在肝细胞内都可见到耐淀粉酶的嗜酸颗粒和玻璃样变物质，尤以门脉周围最明显。

　　电子显微镜检查发现这些颗粒位于肝细胞的粗面内质网上，现经多方面检查证实它是与α1-AT相似的糖蛋白，在化学组成上与正常α1-AT的区别是缺乏唾液酸基和糖基。关于肝细胞内堆积的α1-AT颗粒与肝病的关系尚不十分清楚，因为即使没有病态的α1-AT缺乏者的肝细胞中也可见到此种颗粒。

　　肝病的发生似乎与组织中的α1-AT缺乏有直接关系，很多作者认为α1-AT缺乏时，蛋白质分解破坏作用增强，肝细胞内的α1-AT不能释放至血液中，因此无力拮抗内源或外源性的蛋白溶解酶对肝细胞的损伤作用，从而出现肝细胞的变性坏死。后者又增加巨噬细胞的活力，更使蛋白溶解酶的释放量增加，进一步损害肝细胞。目前认为α1- AT缺乏发生肺部疾患有两个因素

　　①血清α1-AT缺乏；

　　②与环境有关，特别是接触吸烟者有一定关系。PiZZ纯合子型患肺气肿者比PiMM纯合子型高20倍。PiMZ杂合子型发生肺气肿的机遇低于Pizz纯合子型。血清α1-AT有一个临界水平，低于临界水平可能发生肺气肿，而高于此水平者能通过肺泡结构保护他们不被损害，则可不发生肺气肿。血清α1-AT水平ZZ为正常的10%～15%、SZ为30%～35%、 SS为50%～60%、MZ为60%、MS为80%。

　　吸烟者患有肺部疾患，其α1-AT水平则低于正常。正常成人下呼吸道α1-AT能抑制嗜中性弹性硬蛋白酶。而患有α1-AT缺乏症的肺气肿病人由于血清α1-AT缺乏，破坏了整个肺泡结构（上皮Ⅰ和Ⅱ型细胞、内皮细胞、成纤维细胞以及结缔组织），主要破坏结缔组织基质。在这些患者的肺泡结构中发现有游离的嗜中性弹性硬蛋白酶的同时，也有极少量α1-AT存在，逐渐消化了肺的正常蛋白组织而造成弥漫性肺气肿。