肌营养不良(DMD/BMD)基因治疗方向及试验现状

2016-07-19  | 基因 基因治疗 治疗 

  以下是关于DMD/BMD基因治疗和临床试验方面的最新进展,希望能让患者和家属客观了解目前阶段基因治疗发展到什么水平,主要的基因治疗策略优缺点如何,今后发展的方向在哪里。

  主要的基因治疗方向有四种:

  一、病毒导入剪裁后的Dystrophin基因。

  概括来说,就是利用不直接引起人类疾病,免疫原性较小的腺相关病毒(Adeno- Associated Virus,AAV)为载体,导入人工剪裁的,去除大部分杆状区序列和羧基端序列的minidystrophin基因。AAV具有多达上百种血清型,广泛用于多种疾病的基因治疗,针对肌营养不良,选用对肌肉细胞有亲和性的血清型(AAV-1,AAV-2等)经过基因工程重组后作为载体,转载入约4Kb minidystrophin序列。在mdx小鼠(公认的DMD动物模型)中取得良好治疗效果后[15],在美国进行了I期临床试验,共对6名DMD患儿行一侧肢体超声引导下肌内注射,观察24个月,主要验证安全性,结果未发现严重不良反应。[16]这一基因治疗方法的优点在于,无论DMD基因缺陷为何种类型,均可通过导入外源替代基因恢复或部分恢复功能。主要缺点则包括

  1、病毒载体存在一定风险,如自身复制、免疫激活、插入染色体致突变、致癌等,如需通过循环系统全身注射,需要相当大的病毒载量,风险更高;

  2、病毒载体导入基因表达不稳定,并随时间快速递减,不能持续稳定表达;

  3、AAV病毒载量有限,无法携带完整Dystrophin mRNA,经剪裁的minidystrophin虽可替代大部分功能,但仍会遗留轻的临床症状。北京协和医院神经科戴毅

  二、外显子跳跃(Exon Skipping)。

  正是由于包含24个重复序列的杆状区去除部分仍可保存大部分蛋白功能,而在前mRNA(pre mRNA)剪切过程中,可利用反义寡核苷酸链跳过相应外显子区域,使由缺失打乱的读码框恢复正常,获得裁短的部分dystrophin蛋白,承担大部分功能。导致DMD最常见的突变是外显子45至52之间的缺失突变[17],而外显子51的起始部分三核苷酸密码子并不完整,需要与外显子50最后部分相组合,因此保留外显子51而其前方外显子缺失会导致读码框移位,而外显子52的起始部分则为完整密码子(如图所示)。利用反义寡核苷酸链跳过外显子51的外显子,就可恢复读码框。针对外显子51跳跃已有两种生物制剂PRO051和AVI-4658进入临床试验阶段。PRO051临床试验在荷兰完成,共对4名基因突变类型适合外显子51跳跃治疗的DMD患者进行胫前肌局部注射PRO051治疗。28天后肌肉活检发现跳过外显子51的部分Dystrophin在所有病人均有表达,dystrophin免疫荧光染色阳性肌纤维所占比例达到64%-97%,而患者此前数年(5-9年)的肌肉活检几乎未见 dystrophin免疫荧光染色纤维(<1%),所治疗肌肉的dystrophin含量约占正常肌肉的17%-35%,整个治疗过程中无明显不良反应。[18]AVI-4658临床试验在英国完成,7名适合外显子51跳跃治疗的患者进行了一侧趾短伸肌(Extensor Digitorum Brevis)局部注射治疗,对侧趾短伸肌注射生理盐水对照,3-4周后行肌活检,治疗侧肌肉dystrophin蛋白含量约占正常人的26.4%,对照侧则为17%,结果具有统计学意义(p=0.002),治疗过程中安全性良好。[19]该方法的优点是无需特殊载体与辅助用药,直接注射生物制剂;致癌、免疫激活等副作用相对少,安全性良好。主要缺点是

  网友观点
    很菜
    好文
《肌营养不良(DMD/BMD)基因治疗方向及试验现状》摘要:要的基因治疗策略优缺点如何,今后发展的方向在哪里。 主要的基因治疗方向有四种: 一、病毒导入剪裁后的Dystrophin基因。 概括来说,就是利用不直接引起人类疾病,免疫原性较小的腺相关病毒Adeno- Associated Viru...
相关文章预防遗传病儿的产生怎样才能预防遗传病儿的产生
判断宝宝营养不良的程度宝宝睡眠中外护理
小儿肠胃炎用药指南 你了解吗
父母必知 儿童肠胃炎需要抗生素?
小儿维生素D缺乏性佝偻病的饮食与疗法
恶性营养不良病的症状表现及常规疗法
治疗脚气病性心脏病的常规方法
低体重儿的饮食宜忌与治疗方法
小儿叶酸缺乏病的典型症状与西医治疗
维生素B1缺乏病的治疗及预防
造成宝宝缺铁性贫血的原因你必须注意
半乳糖血症的解析与中西医疗法

最近更新

 
热点推荐
宝宝发育测评
宝宝营养知识
宝宝营养需求
关于我们 |  我的账户 |  隐私政策 |  在线投稿 |  相关服务 |  网站地图
Copyright © 2002-2008 All Rights Reserved 版权所有 小精灵儿童网站
联系我们(9:00-17:00)
电话:010-52523356
邮件:ask060s@126.com