下肢深静脉血栓形成(3)
②低分子量肝素：如前所述，低分子量肝素较肝素有很多优越性，由于它主要针对Ⅹa因子，因此它在抗凝的同时，出血的危险性大大降低。其良好的组织吸收性、长半衰期，使用药方法变得简单，用药次数也较肝素减少。市场上销售的低分子量肝素有几种，各种产品的成分和用法各不相同，不能一概而论。其共同点都是皮下注射为主，下肢深静脉血栓形成时，每12小时注射1次。
使用低分子量肝素一般无需实验室监测，但与肝素一样，低分子量肝素也能引起血小板减少症，虽然其发生率较肝素低，但检测血小板计数有助于早期发现此并发症。
由于低分子量肝素使用较肝素安全，因此目前其在临床上应用越来越多，并有逐渐替代肝素的趋势。
③华法林：华法林作为口服抗凝药在临床上已得到长期应用，作为口服制剂，华法林成为门诊抗凝治疗的首选药物。华法林在体内起效慢，一般在服药2～3天后开始起效，因此临床上常同时将它与肝素或低分子量肝素一起使用，待华法林达到治疗作用时，停用肝素或低分子量肝素。
使用方法：首日7.5mg口服1次，第2天改为5mg口服1次，第3天2.5mg/d，口服，此剂量根据凝血酶原时间（PT）调整。一般开始每周检测 PT 2次，将INR值控制在2～3，后改为每周检测1次，逐步过渡到每月检测1次。下肢深静脉血栓病人华法林的用药时间一般至少2个月，如有过肺栓塞史，华法林用药时间可延长至1年。
（3）溶栓治疗：溶栓治疗是利用溶栓药物激活体内纤溶酶原，使之变成有活性的纤溶酶，促进血栓的溶解，达到清除新鲜血栓的目的。
溶栓治疗主要有2种，即全身治疗及局部治疗。全身治疗是将溶栓药物注入静脉后随血液流遍全身，溶解血栓。而局部治疗是通过插管将溶栓药物注入血管后在某一区域内溶栓。由于下肢静脉血栓形成后侧支循环很容易建立，溶栓药物不容易在局部浓聚，因此在静脉阻塞的远端灌注溶栓药物不如插管至血栓内溶栓效果好。静脉内有瓣膜阻挡，从健侧插管有时很难到达血栓，一般从患侧胆静脉穿刺顺行插。管至血栓内持续灌注溶栓药物。目前临床大多采用全身治疗。
溶栓治疗主要针对新鲜血栓，发病后越早使用效果越好。对于病程3天以上的病人，溶栓效果将有所降低。临床上观察到一些病程超过3天的病人，接受尿激酶治疗以后，肢体肿胀也迅速消退，可能的机制是尿激酶溶解了近端和远端继发的新鲜血栓，从而促使侧支循环产生，使肢体肿胀消退，但原发血栓往往不能被全部溶解。即使是3天以内的病人，由于血栓的范围较大，且就诊时距血栓形成大部分已超过24h，因此应用溶栓疗法，也只能溶解继发的新鲜血栓部分，一般较难全部溶解原发血栓。只有极少数非常早期的病例，血栓可能全部溶解。
溶栓治疗最常见的副作用是出血，发生率达12%～45%，出血与用药剂量、用药方式和用药时间有关。剂量越大、用药时间越长，出血的危险性越大，全身用药比局部用药出血的危险性大。皮肤浅表出血较容易控制，但机体深部出血尤其是颅内出血危险性很大，因此当有出血表现时应停用溶栓治疗，必要时输注新鲜血浆以补充凝血因子。溶栓治疗中肺栓塞的发生机会有所增加，放置腔静脉滤网可能是此较好的预防方法。
溶栓治疗期间应避免任何对血管有损伤的操作，对有下列情况的病人应禁用溶栓治疗
①体内有活动性出血者；
②2个月内有过脑卒中或颅内有病灶者；
③2周内有过大手术、器官活检术或较大创伤者；
④围产期妇女；
⑤有消化道溃疡或有消化道出血史者（不包括痔疮）；
⑥严重肝、肾功能不全者；
⑦未得到控制的高血压病人；
⑧左心有附壁血栓的病人；
⑨亚急性心内膜炎病人等。对怀孕期妇女、房颤病人、近期施行心肺复苏者、糖尿病视网膜病变病人、近期接受过小手术以及有轻度肝肾功能不全病人应慎用溶栓治疗。
溶栓治疗期间应注意实验室检测，常用的检测包括血细胞比容、血小板计数、凝血酶时间（TT）、部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原、纤维蛋白降解产物测定等。在准备溶栓治疗时，停止抗凝治疗，并测定上述实验室指标，溶栓治疗开始后每隔3～4h重复检测。TT或APTT控制在正常对照2倍左右，纤维蛋白原浓度不应<1g/L（100mg/dl）。血细胞比容如下降，应考虑有隐匿的消化道出血。另外还应注意观察病人的神志变化，及早发现颅内出血。在溶栓治疗结束后不宜马上进行抗凝治疗，一般需等2～3h后进行，如用肝素则不用首剂冲击剂量。
常用的溶栓药物有下列几种。
①链激酶（SK）：链激酶是由β-溶血性链球菌产生，最早于1933年由Tillett和Garner发现具有溶栓作用。它在体内先与纤溶酶原按1:1化学计量比组成链激酶-纤溶酶原复合物，然后激活纤溶酶原使之成为具有溶栓活性的纤溶酶，链激酶-纤溶酶原复合物逐渐转化为链激酶-纤溶酶复合物，该复合物同样具有激活纤溶酶原的作用。由于链激酶对血栓中的纤溶酶原与循环血液中的纤溶酶原无选择性，因此当输入体内后有相当一部分与循环中的纤溶酶原形成复合物，从而增加了出血的危险性。
链激酶具有抗原性，进入体内后，容易被链激酶抗体中和，在近期有过溶血性链球菌感染者以及半年内用过链激酶者，血液中链激酶抗体含量较高。也正因为链激酶有抗原性，部分病人可能发生过敏反应，发生率在1.7%～18%。因此在使用链激酶前应作过敏试验。链激酶进入机体后，首先被链激酶抗体中和，剩余部分与循环中的纤溶酶原结合成有活性的复合物，将纤溶酶原激活成纤溶酶。纤溶酶再和多余的游离链激酶组成复合物，被循环中的抗纤维蛋白溶酶中和一部分，余下的和血栓中的纤维蛋白结合，并将其分解，这一部分才真正起溶栓作用。链激酶-纤溶酶原复合物和链激酶-纤溶酶复合物的半衰期分别是16min和83min。
链激酶的使用方法如下：先将25万U链激酶用30min缓慢静脉注射，然后再以10万U/h的速度维持。在用链激酶前除应作过敏试验外，静脉滴注100mg氢化可的松有助于预防或减小过敏反应。对近期有过溶血性链球菌感染或半年内用过链激酶的病人，不应使用链激酶。
②尿激酶（UK）：尿激酶可从尿中提取，或从培养的人胚胎肾细胞中提取。与链激酶不同，尿激酶无需形成复合物，可直接激活纤溶酶原，溶解血栓。它对循环中的纤溶酶原及和纤维蛋白结合的纤溶酶原同样有效，因此也无选择性。尿激酶无抗原性，无需作过敏试验。其半衰期为14min。
近年尿激酶的使用方法是先用10min将每千克体重4400U的尿激酶静脉注射，随后以4400U/（kg·h）的速度维持。如果插管介入溶栓，则在超声定位下穿刺患侧腘静脉，顺行将直端多侧孔灌注导管插入血栓，以15万～20万U/h的速度灌注尿激酶，每12小时行X光造影，了解血栓溶解情况，并调整灌注导管的位置，直至血栓溶解。如用药12h后检查血栓无溶解迹象，则应停药。各地作者报道尿激酶的实用剂量差异很大。
③组织型纤溶酶原活化剂（t-PA）：人体很多组织均能产生t-PA，t-PA在无纤维蛋白存在的情况下，其酶活性很低；但当有纤维蛋白时，其活性明显增强，分解纤溶酶原使之成为纤溶酶，因此t-PA能选择性地作用于血栓内的纤溶酶原，其出血的危险性较上述两种溶栓药物小。而正因为这种选择性，当与纤维蛋白结合的纤溶酶原迅速减少后，t-PA的溶栓作用明显减弱，因此与无选择性的溶栓药物相比，其溶栓能力相对较低。目前t-PA主要是用基因工程从黑色素瘤细胞中提取，称为重组 t-PA（rt-PA），在人体内的半衰期为4～7min。t-PA的使用方法是每2小时静脉注射40～50mg，直至症状缓解。
④其他：目前临床上使用的主要是上述3种溶栓药物，另有一些药物尚处于实验之中。如酰化链激酶-纤溶酶原复合物、B链纤溶酶-链激酶复合物、前尿激酶等，这些药物在半衰期及选择性方面均有改善。
（4）手术治疗：静脉手术取栓在20世纪50，60年代曾风行一时，但自70年代起，取栓后血栓再复发的报道越来越多，使人们对取栓术的价值重新认识，而溶栓治疗的安全性逐步增高，也使取栓手术受到一定的限制。然而仍有部分学者认为取栓手术见效快、安全且简单，只要适应证掌握好，方法改进，并配合抗凝，其成功率还是相当高的。另有学者认为取栓术与药物治疗的效果相接近。
①适应证：A.发病时间不超过5天，最好控制在72h内；B.下肢髂、股静脉血栓形成。
手术前应行彩超或下肢静脉造影检查，以明确血栓的部位，应注意血栓是否衍生至下腔静脉。
②手术方法：手术最好在有X光透视机的手术室中进行。如血栓局限在一侧髂、股静脉，则于患侧腹股沟沿股静脉行径作一切口，先显露大隐静脉，沿大隐静脉找到隐、股静脉交界处，显露股静脉。小心分离股总静脉、股浅静脉及股深静脉，操作力求轻柔，避免人为的将血栓挤压脱落。在股总静脉上沿静脉长轴作一切口，将 Fogarty取栓导管插入股静脉近心端，至下腔静脉后将球囊扩张，拉出血栓，反复几次直至无血栓拉出为止。在X光透视下或血管镜直视下，将吸引导管选择性插入髂内静脉，将髂内静脉内血栓吸除干净，静脉造影证实髂静脉内无血栓残留。如造影发现左髂静脉局部狭窄，可在X光透视下行狭窄处球囊扩张，必要时于狭窄处放置支架。用驱血带或手法挤压小腿及大腿，将远端的静脉血栓挤出，如发现股静脉内血栓较难清除干净，可结扎股浅静脉，以防远端的静脉血栓向近端衍生。股深静脉内插入取栓导管，取栓后恢复静脉血流。选取一根大隐静脉属支，将它切断后，近心端与股浅动脉端侧吻合。建动静脉瘘目的是加快髂静脉内血流速度，减少血栓再形成的危险。动静脉瘘可在6周后通过介入的方法将瘘口栓塞关闭，或行手术结扎瘘口。
血栓已衍生至下腔静脉，如直接行股静脉切开取栓，手术时可能增加肺栓塞的风险。应在直视下先将下腔静脉内血栓取出，再行下肢静脉取栓手术。具体方法是于患侧中下腹行弧形切口，经腹膜后途径显露下腔静脉及两侧肾静脉。纵行切开下腔静脉，将下腔静脉内血栓清除干净后，缝合静脉切口。再用上述方法行髂、股静脉取栓术并建临时性动静脉瘘。
一般手术后患肢肿胀很快消退，手术后当天起开始抗凝治疗，同时用华法林和肝素或低分子量肝素，待凝血酶原时间INR值至2～3时，停用肝素或低分子量肝素，继续用华法林抗凝治疗半年左右。
据上海仁济医院统计，该院118例下肢急性DVT病人，其中手术取栓59条肢体，术后顺行性静脉造影证实主干静脉通畅的仅6例。再血栓率如此高的原因可能有：血栓广泛而无法取净，特别是小静脉内血栓；血栓过于陈旧与静脉内膜粘连，取栓时导致内膜损伤，胶原组织暴露，血小板黏聚造成再血栓。左髂静脉因受压致静脉血栓多见，Forgarty导管较难取尽静脉内血栓，而且取栓术不能去除血栓形成的原因。尽管术后静脉再血栓的发生率很高，但它能一次性取出大量血栓，迅速降低静脉内压力，从而迅速缓解肢体肿胀，促进静脉侧支的建立，积极配合合适的药物治疗，可望提高取栓术的疗效。
（5）腔内介入法下腔静脉滤网置放术：目的是通过在下腔静脉内放置滤网，使下肢静脉血栓脱落后不致引起肺栓塞。本手术来源于下腔静脉结扎术，自19世纪中叶起在长达一个世纪的时间里，为预防肺栓塞，各种方法的下腔静脉隔断手术被用于临床，然而通过手术结扎或阻断下腔静脉本身有一定风险，其病死率可达17%～30%。 1969年Mobbin-Uddin首先报道将伞状滤网放置于下腔静脉内并有效地降低了肺栓塞的发生率。1973年Kimray-Greenfield发明了Greenfield滤网，将滤网技术推向成熟，迅速在临床上得到推广应用。滤网不同于传统手术的最大区别在于滤网不影响下腔静脉回流，同时滤网均是通过特有的释放导管经外周静脉放置，因此创伤较传统手术小，病死率明显下降。滤网的材料大多是不锈钢或钛合金，在体内无排异反应，且钛合金材料不影响磁共振检查。目前临床上常用的滤网包括Greenfield不锈钢滤网、Greenfield钛合金滤网、鸟巢式滤网、Simon镍钛合金滤网及Vena Tech滤网。Greenfield滤网在临床上应用最广，工艺及材料的不断改进，使Greenfield滤网能通过14F甚至12F导鞘释放，适用于下腔静脉直径<2.8cm的病例。鸟巢式滤网于1984年起被用于临床，它是由2根V型支架和一团不锈钢丝组成，可放置于大到4cm的下腔静脉内，但它对磁共振检查会产生一定的影响。Simon镍钛合金滤网由于利用记忆合金的特性，使之可以通过9F导鞘经上肢肘静脉或颈外静脉释放，它对磁共振的影响不大，但释放过程中导鞘内需不断灌注冰盐水，有报道Simon滤网发生位移的可能性较其他几种高。Vena Tech滤网由两部分组成，其下方起固定的作用，而圆盖状滤网起滤过作用，它由8种金属组成合金。 铁磁性小，因此对磁共振的影响不大。导鞘一般选用12或9F。
