肌营养不良（DMD/BMD）基因治疗方向及试验现状(3)
1、需严格选择特殊突变类型的病人；
2、药物可能的短期或长期副作用。
以上三种旨在恢复外源或内源Dystrophin蛋白表达的基因治疗方法面临着一个共同的问题就是患者自身的免疫监控对新生成的Dystrophin蛋白可能产生特异性抗体，从而引发自身免疫反应，造成免疫攻击。这一点已在部分临床试验受试者中被证实。
四、上调代偿蛋白。
与Dystrophin高度同源，同样能与肌动蛋白和跨膜糖蛋白（β-dystroglycan）相连接的常染色体（6q24）编码蛋白Utrophin A，在胚胎期广泛存在于骨骼肌细胞膜下，起到与Dystrophin类似的连接细胞内骨架和细胞外基质的功能。出生后Utrophin A在骨骼肌中的表达减少，仅在神经肌肉接头处突触后膜有所保留（对突触形成及乙酰胆碱受体的聚集定位发挥重要生理作用[24]），转而由 Dystrophin稳定肌细胞膜。在某些特定情况下，如Dystrophin缺陷患者中，Utrophin A会出现一定程度的上调，并重新分布于突触以外的肌细胞膜下，部分代偿Dystrophin的功能。[25]尽管这种自身代偿性上调远远不足以改善临床症状，却提供了一条治疗Dystrophin缺陷性疾病的新策略――即通过药物或生物制剂上调Utrophin，代偿Dystrophin的功能。 Tinsley等首先在mdx小鼠动物模型上证明， Utrophin可代偿Dystrohpin的功能，明显延缓肌营养不良病程的进展。[27,28]上调的具体手段多种多样：直接导入完整或经剪裁的 Utrophin[34]；病毒载体导入经剪裁的Utrophin[33]；激活Utrophin的转录[29,35,36]；在转录后稳定其mRNA，增加蛋白翻译等[26]。其中筛选出的一些小分子已开始进入临床试验阶段。英国VASTox公司用于上调utrophin的小分子药物VOX C1100在2007年就取得欧洲药监局的孤药认证，并准备在2008年进入临床试验阶段，但并未真正实施。2010年美国BioMarin公司的 BMN195开始健康志愿者的I期临床试验，但试验结果显示药物口服吸收不理想，无法达到治疗所需药物浓度，从而终止了进一步试验。虽然初期临床试验结果不理想，但上调Utrophin仍是治疗DMD/BMD的一条重要途径，筛选合适药物成为关键。与前三种基因治疗方法比较，这一治疗策略的优势在于
1、利用体内已存在的蛋白，避免了针对新蛋白的免疫反应。
2、可通过多个步骤、多种途径，达到上调Utrophin的目的。主要缺点是
1）、utrophin 蛋白虽与dystrophin蛋白高度同源，但毕竟不是相同蛋白，可能在一些生物学特性上仍有差异，是否能代偿dystrophin的全部功能，尚存疑问；
2）、utrophin本身的生物学功能尚未完全明了，过度上调utrophin可能带来一些无法预测的不良生物学效应。
