小儿范科尼综合征(4)

　　（4）细胞凋亡和端粒维持：许多研究显示FA细胞凋亡调节异常，在一个研究中，4个FA淋巴细胞系加入MMC治疗导致了凋亡增加，但其他的研究显示FA 细胞的自发凋亡增加，γ射线照射时凋亡减少，而加入MMC后凋亡没有变化。凋亡的增加可能与FA细胞修复损伤的能力有关，也可能在凋亡途径中，FA蛋白与其他蛋白相互作用的缺陷有关。FA细胞中可检测到端粒缩短加速，但在其他类型的AA和MDS中也存在。这可能是由于一个造血干细胞经过多于正常的细胞分裂次数而产生成熟细胞之缘故。最近的研究显示，除了端粒复制缩短，在FA细胞的端粒序列也有较高的断裂发生，提示端粒维持缺陷。

　　（5）造血缺陷：FA的造血缺陷被证明在祖细胞水平。伴AA和不伴有AA的FA患者，从骨髓CFU-GM，CFU-E，BFU-E和血BFU-E来源的克隆均减少。大多数体外细胞培养的数据以及FA患者能通过BMT治愈，提示FA的再生障碍是多能干细胞的缺陷。造血组织是对放射和细胞毒性治疗引起的DNA损伤最敏感的组织之一。其他的DNA修复障碍性疾病，如着色性干皮病或共济失调-毛细血管扩张症，发生恶性肿瘤的危险增加，但没有与FA同样高的骨髓衰竭的发生率。提示FA蛋白在造血干细胞的维持中起了特别关键的作用，并且牵涉到FA途径的不同功能的联合。

　　引起骨髓衰竭的造血干细胞的最初的衰退，可能是由于端粒维持缺陷及高凋亡率，随后，在基因不稳定的基础上，由于细胞因子信号环境的改变，选择压力促使突变克隆的产生，导致了MDS和AML。体内及体外培养均观察到FA患者细胞因子产生的异常，血浆中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平增加，而干扰素-γ没有增加。FA淋巴细胞或成纤维细胞产生的白介素-6（IL-6）减少，加入IL-6可以修正MMC的细胞毒性。患者的淋巴细胞过度的产生TNF-α，加入IL-6减少TNF-α的过度产生，TNF-α抗体降低了对MMC的敏感性。SCF的产生正常或减低，而GM-CSF和G-CSF的产生无规律性，可减少或增高。