小儿范科尼综合征(3)

2016-05-04  |  

  (2)FA细胞对氧的超敏性:一种理论认为,FA细胞是被蓄积的氧自由基损伤的,这些氧自由基是由以下诱变剂产生的,如:高氧张力、γ-射线、诱裂剂和产生活性氢氧根的药物。FA细胞红细胞过氧化物歧化酶(SOD)的水平降低,而白细胞SOD的浓度正常。也有红细胞 SOD、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶水平正常而谷胱甘肽转移酶水平上升的报道。在FA,成纤维细胞SOD的水平正常,Mn-SOD、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶的浓度增加,因此有人提出氧化剂的作用可能限于造血系统。SOD或过氧化氢酶加入到FA的淋巴细胞培养中能减少断裂的数量,其他的研究者发现 SOD、过氧化氢酶或半胱氨酸可减少MMC诱导的断裂。

  在高氧张力的情况下培养淋巴细胞导致一些FA细胞的任意断裂的数量增加,正常细胞和加入MMC后的所有FA细胞均没有增加。Clarke等研究了FA细胞的凋亡,显示在5%氧浓度时暴露在MMC中与正常细胞相同,当20%氧浓度时则对MMC超敏,暗示对FA细胞的毒性作用是MMC产生的氧反应产物(ROS)引起的,而不是DNA交联形成。FA的氧敏感性涉及控制ROS过度产生的复杂系统或耐受氧诱导损害的能力,除线粒体外,细胞内产生ROS很大程度上是由于细胞色素P450酶系统,有研究表明FANCC蛋白与NADPH细胞色素 P450还原酶、FANCG蛋白与细胞色素P4502E1(CYP2E1)之间相互作用,这两种酶都产生R0S。低氧张力和抗氧化剂被用于改善生长和减少 FA细胞任意或MMC诱导的染色体断裂。

  (3)细胞周期调控异常:FA细胞生长缓慢,G2期延长。对类人猿病毒40(SV40)或腺病毒12的转换是敏感的并表达SV40T抗原。不管是任意的或诱变剂治疗后,FA细胞的姊妹染色单体互换一般不增加。在体外交联中FA细胞是低突变的,与正常细胞一样,主要的突变是缺失而不是点突变。FA细胞在细胞周期调控中有缺陷,G2/M期转换延迟,这进一步增加了交联剂或高氧浓度的暴露。G2/M检查点与基因组的监视和进入有丝分裂前的损伤修复有关,FA细胞存在同源性重组增加和非同源性终末连接缺陷,FA细胞不能有效的修复DNA损伤,因而停滞在 G2期。G2期阻滞能被细胞周期蛋白家族中的一种SPHAR的过度表达以及咖啡因矫正,后者活化了周期依赖性激酶cdc2和废弃了一个G2的检查点。

 
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