【发病原因】
本症是一种连锁不完全显性遗传疾病,突变基因位于 X 染色体上,多发于男性,杂合子女性 G6PD 活性偏低,但无溶血;纯合子女性可发病,但很少见。控制 G6PD 的基因呈复杂的多态性,可形成多种 G6PD 缺乏症的变异型。该病诱因有:蚕豆;氧化药物:解热镇痛药、磺胺药、硝基呋喃类、伯氨喹、维生素K、对氨水杨酸等;感染:病原体有细菌或病毒。
遗传学研究:1986年,Persico、Martlni等分别用不同的方法成功地克隆出人G-6-PD基因,并获得了cDNA序列,从而使G-6-PD的研究深入到基因水平,使人们能从基因水平去探讨G-6-PD缺乏的蛋白质一级结构改变。1991年Ellson等测定了人G-6-PD基因组全顺序。 G-6-PD基因长约18kb,由13个外显子和12个内含子组成,编码一个由515个氨基酸组成G-6-PD蛋白质。近年来,应用克隆G-6-PD基因技术或PCR联合直接序列分析已鉴定出120余种遗传学变异型,其中除3例为核苷酸缺失外,余均为单个或多个碱基置换,G-6-PD基因是一个看家基因(homekeeping gene),因此对生存可能是必需的,导致G-6-PD活性完全丧失的突变(如缺失或无义突变)可能是致死的,除外显子1、3、13外都已发现点突变。中国人中已发现15种点突变,现有研究证实不同地域、不同民族患者中50%以上为1376G鈫扵和1388G鈫扐。引起非球形细胞溶血性贫血的突变集中的在酶的羟基末端,第362~446个氨基酸的片段,而大部分导致其他疾病的突变则集中在酶的氨基末端。最让人感兴趣的是G-6-PD A-的突变。A-具有遗传异质性,它在2个部位发生了碱基置换,其中一个是376A鈫扜,另一个可以是202G鈫扐,680G鈫扐或968T鈫扖,A-在美国黑人中的频率为12%,另一种在非洲人中常见的变异型为G-6-PD A,在美国黑人中的频率为20%,G-6-PD A的突变为376A鈫扜,正是G-6-PD A-中一定有的一个突变。因此,Beutler等认为G-6-PD A-出现是从G-6-PDB(野生型)鈫扜-6-PD A鈫扜-6-PDA-,由于自然选择(恶性疟疾)A-的高频率得以保存下来。按传统生化分类方法分为同一个G-6-PD生化变异型有可能是不同的基因突变所致即其实质是不同的基因变异型。如G-6-PD(-)有3种类型的基因突变:①202G鈫扐,376A鈫扜;②680G鈫扵,376A鈫扜;③968T鈫扜,376A鈫扜。以前认为有一些是不同的生化变异型,其实质是同一碱基突变所致。如G-6-PD生化变异型Kaiping、Anant、Dhon、Petrieh-like、Sappoto-like均为1388G鈫扐突变(463 Arg鈫扝is)。 G-6-PD基因定位于X q28,G-6-PD缺乏为性连锁的不完全显性遗传。因此,带有变异基因的男性会发病。女性G-6-PD缺乏杂合子有两个红细胞群,G-6-PD缺乏细胞和正常细胞。G-6-PD缺乏细胞与正常细胞的比例变化很大。一些杂合子女性表现为完全正常,另一些则表现为完全异常。G-6-PD杂合子表现的这种显著变异性是X染色体失活过程的某些特性的结果。因为X染色体失活是随机的,有时更多的父本X染色体是活化的细胞克隆有增殖优势。在X染色体失活和成熟期间经过许多代细胞,即使某一种克隆比另一种只有很小的选择生长优势就会导致正常和缺失细胞数之间显著的差异,因而,在女性杂合子外周血中G-6-PD缺失红细胞与正常红细胞之比的这种显著性差异就会导致其临床表现各异。