线粒体脂肪酸氧化缺陷

　　在人类已知有9种蛋白与遗传性线粒体脂肪酸氧化缺陷直接相关，包括胞膜肉碱转运；肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ、Ⅱ；长链、中链和短链酰基辅酶A脱氢酶；2，4-二烯酰-辅酶A还原酶和长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶。

　　1、肉碱循环缺陷

　　（1）肉碱转运缺陷

　　【发病机制】本症为原发性肉碱缺乏，并非继发于线粒体有机酸氧化缺陷，血浆和组织肉碱水平极低，对肉碱治疗反应非常明显。肉碱转运缺陷导致多个组织包括肌肉、心脏和肾脏肉碱摄取障碍，但肝脏不受影响。心脏和骨骼肌内肉碱浓度不足以支持脂肪酸氧化，正常情况下肾脏肉碱储备可在停止供应肉碱相当长时间后仍维持其正常血浆水平，而肾脏肉碱转运障碍时在停止肉碱供应后数天内血浆肉碱水平可降至几乎为零，但此时尿中肉碱排出仍高。肉碱在肾脏回吸收障碍导致血浆肉碱水平极低，使肝脏停止以被动扩散方式摄取肉碱，从而引起肝脏生酮作用障碍，这些异常在补充肉碱后均可纠正。酰基辅酶A的积聚成为其它代谢通路包括过氧化酶体β-氧化和甘油三酯合成等的底物，过氧化酶体β-氧化产生中链脂肪酸和二羧酸等中间代谢产物，这些产物无需肉碱可直接进入线粒体并在线粒体内完全氧化，故原发性肉碱缺乏时并无二羧酸尿症。肉碱转运的机制尚不明了，转运缺陷的分子机制亦不清楚。

　　【临床表现】自1988年来已报道20例病人，来自不同种族的18个家庭。半数病人发病较早（3个月～2岁半），以发作性低酮性低血糖、高氨血症、转氨酶增高为特征，部分病例有心肌病和/或骨骼肌软弱。半数病例表现为单纯心肌病，发病较晚（1～7岁），呈进行性，伴骨骼肌软弱，但无低血糖。数例病人有轻至中度贫血，对铁剂治疗反应差。出现上述症状，血浆肉碱水平极低而无二羧酸尿症，是肉碱转运缺陷的显著特征。

　　【诊断】胞膜肉碱转运缺陷见于肌肉、肾脏、心脏、白细胞和成纤维细胞。病人成纤维细胞和白细胞肉碱摄取率低于正常的10%。患者父母成纤维细胞肉碱摄取率介于正常和异常之间，为杂合子表现。当细胞外肉碱水平较低时（＜5μm），正常人和杂合子均可维持肉碱的主动梯度转运，浓度较高时细胞摄取肉碱呈线性上升，表现为被动扩散方式。病人成纤维细胞不能维持梯度转运，故细胞内肉碱被动扩散至细胞外，细胞内肉碱水平显著降低。中链和长链酰基肉碱可明显抑制成纤维细胞的肉碱转运系统，这可能是其它β-氧化缺陷时产生继发性肉碱缺乏的原因，因此时酰基肉碱积聚可致组织摄取游离肉碱障碍，但程度较遗传性转运缺陷轻。