尿素循环中的酶缺陷

　　机体内各种蛋白质在生命过程中不断的合成和分解，氨基酸是合成蛋白质的原料，也是蛋白质分解时的产物。人体内的游离氨基酸总量约为600～700g，大多数氨基酸在分解代谢过程中通过一系列特异性氨基酸转氨酶，或氨基酸氧化酶、脱水酶等的分解作用释放出其氨基，其转化成的氨对机体特别是神经系统具有很强的毒性。人体主要通过肝脏中的尿素循环途径将具有毒性的氨分子转化为水溶性的、无毒的尿素，通过肾脏排出。

　　尿素循环的运转必须有6种酶的参与：

　　①首先，在线粒体内，氨与C02在氨甲酰磷酸合成酶（CPS）和变构激活因子N-乙酰谷氨酸的作用下形成氨甲酰磷酸；

　　②氨甲酰磷酸在鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）的作用下与鸟氨酸缩合成瓜氨酸，然后通过线粒体膜进人细胞浆；

　　③在细胞浆中，瓜氨酸和天冬氨酸经由精氨酰琥珀酸合成酶（AS）的作用形成精氨酰琥珀酸；

　　④精氨酰琥珀酸由精氨酰琥珀酸裂解酶（AL）分解成为精氨酸和延胡索酸；

　　⑤然后，精氨酸酶（ARG）将精氨酸分解成鸟氨酸和无毒尿素，前者又被转化为瓜氨酸，后者由肾排出；

　　⑥尿素循环所需的N-乙酰谷氨酸（NAG）系由谷氨酸和乙酰辅酶A经过N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）催化而成。以上任一酶的缺陷都会造成尿素循环障碍、血氨增高。除OTC缺陷为X连锁显性遗传外，其他各酶的缺陷均属常染色体隐性遗传。

　　【发病机制】高氨血症是各型尿素循环酶缺陷疾病的最主要表现，氨基酸降解产生的大量氨分子迅速在脑细胞中与谷氨酸形成谷氨酰胺并累积在脑细胞中，使其渗透压增高，导致了脑细胞水肿，由于星形细胞富含谷氨酰胺合成酶，因此水肿以星形细胞为主。脑水肿不仅使供血不足，且使神经元、轴突、树状突和突触的功能受损，引致一系列脑代谢和神经化学异常，产生了相应的临床征候一高血氨性脑病。

　　除CPS和NAGS缺陷外，其他各型都造成氨甲酰磷酸的累积，当其累积至一定量时即自线粒体弥散入胞浆与天冬氨酸结合，形成乳清酸，参与嘧啶合成途径并自尿中排出。

　　【临床表现】尿素循环中各种酶缺乏的临床表现都是以高氨血症所导致的神经系统症状为主，但各型之间、或同一型的不同患儿之间症状的变异较大，酶缺陷愈近尿素循环起始端、症状愈重。本组疾病的发病年龄可自新生儿期至成人阶段。在新生儿期发病的婴儿大多为足月儿，娩出时一切正常；出生后24至72小时内无明显症状。然后逐渐出现嗜睡、拒食，病情进展迅速，在数小时内可发生呕吐、体温不升、过度换气等，并由嗜睡进入昏迷。此时如检测血清尿素氮水平常低于lmg/dl，血氨浓度增高；CT脑扫描可发现脑水肿，但多数患儿被误诊为肺部疾病、败血症或颅内出血等疾患，以致处理不当而夭折。